C’è molto di più nel DNA di quanto possiamo capire. Pietro Carninci uno dei più grandi esperti di genomica al mondo, ci svela qualche segreto
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Piero Carninci è un genetista italiano laureato all’Università di Trieste nel 1989 e dal 1990 al 1995 è stato un inventore di varie sequenze ed estrazioni di DNA. Successivamente si è trasferito in Giappone dove ha lavorato a RIKEN. È diventato direttore del Omics Science Center nel 2008, che era la divisione RIKEN.
TRIESTE ALL NEWS – 19 OTTOBRE 2019
Piero Carninci e le reti di geni che controllano la vita. Un triestino in Human Technopole
Roberto Srelz
19.10.2019 – 08.34 – Parliamo di genomica. Sviluppata, concettualmente, fra gli anni Sessanta e gli anni Ottanta a partire dal lavoro di Fred Sanger, vincitore di due premi nobel, la genomica racchiude in sé lo studio di tutti ciò che compone il materiale genetico di un organismo, ovvero il genoma. È una delle frontiere più avanzate della scienza che studia la vita: le scoperte finora fatte sui geni hanno poi portato, negli anni più recenti, allo sviluppo della genomica funzionale, disciplina che cerca di comprendere il loro comportamento in tessuti e condizioni differenti.
Uno dei più grandi esperti di genomica al mondo è nato e ha studiato a Trieste, dove si è laureato nel 1989 prima di trasferirsi poi al centro di ricerche Riken in Giappone, iniziando, nel 1995, un’avventura che dura ancora oggi.
È Piero Carninci, autore di più di 300 pubblicazioni scientifiche e sviluppatore di tecniche che analizzano e ‘fotografano’ i modi in cui il genoma si trascrive, fra le quali la Cap Analysis Gene Expression o CAGE utilizzata nella biologia molecolare. Direttore dal 2013 al 2018 del Centro per le tecnologie della scienze della vita e poi vice direttore del Centro delle scienze mediche integrate del Riken stesso, Carninci è ora uno dei sette scienziati che hanno accettato di far parte di Human Technopole. l’istituto per le scienze della vita sorto all’interno del MIND, Milano Innovation District, nell’area dell’ex Expo 2015: i sette scienziati svilupperanno i loro studi nei settori genomica, biologia computazionale, neuro genomica e biologia strutturale.
Carninci, la ringrazio per il tempo che ci dedica. Come si vive in Giappone?
Molto bene. Sono in Giappone da ventiquattro anni e mezzo, ci sono arrivato come giovane ricercatore”.
Come mai il Giappone, come scelta di vita professionale?
“Le condizioni di lavoro e di stipendio. La possibilità di ricerca e di carriera è stata immediatamente molto migliore di quella che avrei potuto avere in Italia. Sono arrivato in Giappone a 29 anni; a 31 avevo già un’offerta per un posto di ricercatore permanente e poi di group leader. Fra l’Italia e l’estero, in particolare nord Europa e Stati Uniti, c’è una forte differenza di opportunità. I paesi che investono di più in ricerca rubano molti cervelli all’Italia”.
Trieste, nella ricerca scientifica, continua ad avere un suo spazio?
“Certamente. Io sono nato, scientificamente, proprio a Trieste, negli anni in cui è nata anche l’Area di Ricerca. Ero uno dei primi studenti dell’ICGEB diretto da Arturo Falaschi. Ho lavorato con Claudio Schneider. Altri bravi ricercatori venivano dall’India, dall’est Europa, dall’Inghilterra. Si era creato, a Trieste, un fenomenale centro di eccellenza, che spiccava sul resto della ricerca italiana: era estremamente stimolante per lo studente che allora ero io. L’Area di Ricerca di Trieste sta continuando a fare molto bene, e c’è la presenza della Sissa, un’ottima scuola di formazione”.
Però poi è necessario andar via.
“A distanza vedo che quasi tutti quelli che erano collaboratori alla Sissa dieci anni fa sono ora all’estero: la maggior parte di loro non è rimasta in Italia. L’esodo rimane un problema. Lavorare in un ambiente internazionale, che sia un crogiolo di idee e uno spazio di confronto, è importante, ed è importante anche il bilancio dei cervelli, che è sempre stato associato alle scoperte, ai brevetti, agli spin-off. Andare all’estero va bene, quindi; se però c’è la possibilità, per chi lo vuole, di un ritorno. Per un breve o medio periodo fare un’esperienza lontani da casa non è assolutamente una brutta cosa; ciò che manca è avere la concreta possibilità di fare esperienza e ritornare. Io ho lasciato l’Italia perché il sistema non dava la possibilità a un giovane di ricevere uno stipendio stabile e di poter vedere il futuro in maniera positiva. Questo è stato triste: l’andarmene perché ero semplicemente demotivato”.
L’arrivo?
“Appena arrivo, il mio responsabile mi prende in disparte, e mi dice: ‘Quanto ti è costato il biglietto aereo per venire qui’? Glielo dico, e, in contanti, lui mi rimborsa il biglietto come anticipo sul primo stipendio. Più il contratto per i primi sei mesi, più un altro contratto maggiorato per i primi due anni. E dal giorno dopo ero già in laboratorio, impegnato a ripagare la fiducia ricevuta con il mio lavoro. Appena iniziato serviva già materiale: una telefonata, e il giorno dopo il materiale era lì, potevo iniziare subito con i miei esperimenti. La differenza è stata questa”.
Riken, l’istituto giapponese in cui lei lavora, è un luogo in cui si fa di tutto: dire centro d’eccellenza è poco, è un istituto che si occupa di scienza a 360 gradi. In Riken, lei si occupa di una parte specifica della genetica: di cosa si tratta?
“Riken è un centro di ricerca nazionale. Assomiglierebbe al CNR, su scala molto più grande e con un budget molto maggiore. Chi lavora in Riken non ha naturalmente solo il budget maggiore a disposizione: ha anche delle verifiche molto più severe e deve pubblicare molto. Se non pubblica e non ha risultati, se ne va. Io mi occupo di genetica e della parte che le assomiglia molto, la genomica: mi ha sempre affascinato. Mi affascina cercare di capire quello che il genoma fa. Provare a comprendere queste grosse regole attorno al funzionamento della vita”.
Si era occupato di questo fin da subito?
“In Italia avevo iniziato a lavorare su alcuni geni: era però un lavoro molto grande per ottenere progressi molto piccoli. Per capire solo alcune parti del funzionamento di un gene possono essere necessari alcuni anni: ci sono decine di migliaia di geni, e la quantità di lavoro, come si può capire, è veramente incredibile. Allora mi sono messo in testa una cosa diversa: perché non sviluppare tecnologie per analizzare i geni e la funzione del genoma su larga scala? Se riesco a sviluppare una tecnologia che mi permetta, con un numero relativamente limitato di esperimenti, di isolare una collezione di geni e sequenze che regolano il suo funzionamento usando il computer e l’analisi bioinformatica, allora posso andare avanti molto più velocemente. Sviluppare delle conoscenze a livello genomico per capire come i genomi stessi sono regolati”.
Come ha messo in pratica questa sua intuizione iniziale?
“Nella mia ricerca, mi sono occupato di fare un elenco completo dei geni contenuti nel genoma: il numero è molto grande, sono tre miliardi di paia di basi, ma solo il due per cento o meno di questa grandissimo numero di geni codifica le proteine funzionali. Tutto il resto è importante per la regolazione genica. È fondamentale quindi avere un catalogo accurato e completo della parte importante dei geni, ed è quello su cui ho lavorato e sto lavorando; la seconda parte del lavoro è capire perché proprio questi geni sono attivi e non altri. Qual è il linguaggio attraverso il quale questi interruttori vengono accesi e spenti?”
C’è qualcosa, quindi, che sta nella parte più grande del genoma, quella non codificata, e che agisce da cabina di regia?
“Si può dire che ogni gene abbia uno o più interruttori che funzionano in vari tessuti: nel fegato, nel sistema immunitario, nel cervello, nel muscolo. E, diversamente, in condizioni normali, e in condizioni particolari, come ad esempio il muscolo di un atleta sotto sforzo o in una cellula specifica della retina dell’occhio o del sistema nervoso. Capire la grammatica che sta dietro all’uso di questi geni del corpo umano è una parte molto importante. Abbiamo sviluppato una tecnologia, CAGE, che permette allo stesso tempo di capire l’espressione dei geni e isolare le regioni che sono responsabili della sua attivazione: rivela quindi gli interruttori che sono nascosti in mezzo al genoma. Ci dice dove sono e come vengono attivati. Ci sono, in più, diversi tipi di interruttori: un interruttore chiamato ‘promotore locale’, che sta davanti al gene e lo fa trascrivere, e altri interruttori che sono invece distribuiti, più distanti. È come se fossimo all’interno di un condominio: l’interruttore davanti al gene è quello che accende la luce nella camera del nostro appartamento, e gli altri sono gli interruttori generali del palazzo, che danno o tolgono corrente all’illuminazione generale o all’ascensore. Gli interruttori generali accendono o spendono una serie di geni o una parte del genoma. Li abbiamo chiamati ‘enhancers’ “.
Con la tecnologia che ha sviluppato, lei riesce a capire, quindi, con l’aiuto del computer, che cosa succede nell’insieme.
“La metodologia CAGE permette di mappare con precisione molto alta questi elementi regolatori e consente di fare un’analisi di chi li controlla, delle altre proteine coinvolte. Permette di capire queste reti, questi ‘network’: il genoma funziona come un insieme di reti di cellule. Se comprendiamo il funzionamento di queste reti possiamo ad esempio capire che cosa succede durante l’evoluzione di una malattia. Come il cancro, o una malattia neurologica”.
È come mappare la vita?
“Direi, mappare gli interruttori che controllano la vita in ogni singola cellula. C’è ancora tanto da fare, naturalmente. Prima della genomica, era come andare a pesca: ragionando con la biologia, ci si sedeva sul bordo del laghetto, si buttava l’amo con un’esca, si prendeva un pesce. Poi lo si studiava e si cercava di capire, visto che il pesce ci viveva dentro, come fosse la vita nel laghetto. La genomica invece ti dice: svuotiamo il lago e analizziamo tutto quello che c’è dentro, ogni singolo elemento, cerchiamo di capire tutti i suoi componenti. E non c’è solo la genomica: ci sono lo studio delle proteine nel loro insieme e del metabolismo umano nel suo insieme.
L’insieme degli insiemi che costituiscono il ‘sistema vita’.
“Fino a questo momento abbiamo affrontato solo determinati insiemi, determinati tipi di cellule. La prossima sfida è riuscire a capire che cosa succede in tutti i miliardi di cellule del nostro corpo. Capire tutte le cellule, nei loro tessuti, è una sfida ancora più grande: questa sfida sta iniziando in questo momento, in Giappone, e vorrei portare una parte di essa anche in Italia”.
Come può aiutare, questa ricerca, le persone, nel concreto?
“Ad esempio per capire una malattia, bisogna riuscire a capire come si sviluppa in ogni tessuto: per capire questo, bisogna capire la genomica di ogni tipo cellulare di quel tessuto. E bisogna farlo comparando le condizioni iniziali di salute e il progresso. Questo può portare allo sviluppo di terapie cellulari e di nuovi farmaci. Per sviluppare un nuovo farmaco che possa essere preciso ed efficace bisogna capire con quali reti cellulari deve interagire, e la mappatura è il punto di partenza”.
Quanto distanti siamo, dal trovare risposte a malattie tuttora incurabili?
“Guardando la storia della medicina vediamo che di tumore, cinquant’anni fa semplicemente si moriva, e molto velocemente, senza alcuna possibilità oltre alla chirurgia. Con lo sviluppo di farmaci, per molte leucemie si sono trovati dei trattamenti, e si è andati avanti di molto. Con l’immunoterapia, il premio nobel dell’anno scorso, Tasuku Honjo, ha dimostrato che ci sono dei freni nelle cellule che attaccherebbero il tumore e che però non lo fanno perché hanno il freno a mano tirato: è stato trovato un modo per rimuovere il freno e riattivare le cellule che attaccano il tumore. Ogni ricerca aiuta un aspetto particolare, le cose da fare sono tante, e come dicevamo occorre arrivare alla comprensione di un insieme. Poi i finanziamenti sono quelli che sono, e si va purtroppo spesso lenti”.
È sempre un problema di soldi.
“Spendiamo fra il 2 e il 3 per cento in ricerca, quando va bene; se spendessimo di più, i progressi sarebbero più rapidi. L’economia però ha bisogno di altre cose, e quindi anche i tempi sono quelli che sono”.
È come essere sulla soglia di un mondo, che vediamo davanti a noi e cominciamo a capire, ma per trovare la chiave per entrare occorre ancora studiare.
“Si. Bisogna intenderci: la scienza negli ultimi duecento anni ha fatto progressi enormi. Dal momento in cui abbiamo introdotto le vaccinazioni, dei quali è sempre importantissimo sottolineare l’importanza, abbiamo sconfitto molte malattie. Da quando abbiamo introdotto gli antibiotici, ne abbiamo eliminate altre. L’aspettativa di vita è aumentata moltissimo: la mortalità infantile entro i primi cinque anni era al cinquanta per cento. Sconfitte o messe sotto controllo le malattie che impedivano di arrivare alla vita adulta, oggi naturalmente siamo in una fase nuova, in cui stiamo attaccando invece quelle legate all’invecchiamento e disturbi che prima non avevamo compreso perché magari nascosti da altro: il cancro è legato non solo allo stile di vita ma anche all’invecchiamento stesso, così come l’Alzheimer o le malattie cardiocircolatorie”.
È vero che nel nostro codice genetico è scritto anche il nostro comportamento? È una domanda banale?
“No, no, è estremamente lecita. Bisogna definire però molto bene il termine ‘comportamento’: il temperamento è sicuramente definito su base genetica, i dettagli del comportamento naturalmente no. Se si nasce con maggiore sensibilità o aggressività, questo è sicuramente dovuto ai geni, che a loro volta possono essere influenzati da fattori ambientali: alcuni tratti del carattere si trasmettono da genitore a figlio, e sono dati da piccole modifiche del DNA. Non è una grossa parte, ma si è riscontrato che è una parte che rimane. Fra fratelli e sorelle di una famiglia, però, non abbiamo tutti quanti il carattere uguale: pur avendo lo stesso ambiente e gli stessi geni, siamo diversi, ad esempio uno noi è estroverso e l’altra silenziosa e riservata. È evidente che l’educazione, la famiglia, la società e l’importanza dei valori che ci vengono trasmessi hanno un’influenza fondamentale su di noi: prendono il sopravvento sulla parte genetica di base. Parlare di ‘intelligenza genetica’, ad esempio, può portare a discriminazione e a pericoli di incomprensione, e non è neppure geneticamente provato che le predisposizioni vadano oltre a quegli elementi di base citati: bisogna fare molta attenzione”.
Il pericolo del ‘diverso’ è sempre dietro l’angolo?
“Negli Stati Uniti, James Watson continua a dire che le persone di colore sono meno intelligenti; ma il problema è che sono nati in un ghetto, e non hanno mai avuto un’educazione adeguata. È un errore storico che è stato condannato da tutti gli studiosi: una visione profondamente scorretta e non scientifica. È un esempio di quello che può accadere”.
Lei sta lavorando per riportare una parte del suo lavoro di ricerca in Italia, in Human Technopole, a Milano.
“Mi sono impegnato a portare allo Human Technopole di Milano una parte della mia attività, e ho accettato una posizione, in accordo con il mio istituto, per una collaborazione. Sicuramente quello che vorrei fare è creare un ponte fra la scienza fatta a Riken in Giappone e quella fatta in Italia, spostando un po’ il baricentro verso l’Italia: le cose e la ricerca vanno molto più velocemente se c’è uno scambio di idee, di tecnologie, di persone. Non abbiamo l’illusione di poter ricostruire la nostra esperienza in Italia da zero, ma anzi l’idea è quella di portare la nostra esperienza per favorire lo sviluppo e i contatti con le società, come lo Human Genome Organization”.
ESOF 2020 può essere un’occasione effettiva per avere qualcosa di permanente anche a Trieste?
“Penso che queste cose portino tutte un contributo importante; ESOF 2020 sarà uno dei contributi. Questi eventi non passano inosservati, molte persone verranno a Trieste: molti scienziati si incontreranno, e si avvieranno collaborazioni. Da cosa nasce sempre cosa. Esserci, per Trieste, è molto importante: un evento soltanto non può cambiare di tanto la storia scientifica di una città, ma è uno spunto. Se Trieste organizzasse più incontri, e ne ha la possibilità, ci sarebbe un grosso vantaggio, è una bellissima città, e ha bisogno solo di potenziare ancora di più i voli internazionali, i suoi collegamenti e le sue infrastrutture: l’alta velocità per arrivare rapidamente dagli aeroporti più importanti e da Milano e Roma, il centro congressi. È una città molto vivibile: ci sono congressi, e sono tanti, organizzati negli Stati Uniti, in un albergo in mezzo alla pianura dove non c’è nient’altro e ti trovi a navigare solo, fra la tua stanza e la sala conferenze. Un meeting a Trieste e poi la passeggiata e la foto del congresso in Piazza Unità, in un ambiente magnifico, invece, ti fa innamorare: l’ho visto camminando assieme ai miei colleghi giapponesi, ora è diventata la loro meta per venire anche in vacanza. Ci sono i congressi a Erice, a Capri, sul Lago di Garda: luoghi meravigliosi, e l’Italia ha un grande successo in questo. Penso che Trieste sia altrettanto bella, e possa fare il salto di qualità”.
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